山药作为“药食两用”的中药,其安全性值得关注。河南省食品药品检验所承担了2018年药品国抽中药饮片专项——山药的评价性抽验任务。按照《中国药典》一部山药标准,该所对从全国范围内抽取的168批山药饮片进行了检验,并针对发现的问题进行了探索性研究,旨在为山药饮片的监管和质量标准完善提供参考。

新版药典引领中药产业发展“方向标”
日前正式发行的《中国药典》2015年版一部目录中共收载药材和饮片618个、植物油脂和提取物47个、成方制剂和单味制剂1493个。较2010年版药典,2015年版药典的中药标准在安全性、有效性等方面均有所提升。正如国家药典委员会秘书长张伟所说的那样:“药典是引领产业结构调整和产品质量升级的‘导航仪’。

《中国药典》一部主要收载中药材、饮片、提取物和中成药的质量标准,也就是大家常说的中药标准。日前正式发行的《中国药典》2015年版一部目录中共收载药材和饮片618个(不含收载在品种下的饮片标准)、植物油脂和提取物47个、成方制剂和单味制剂1493个。较2010年版药典,2015年版药典的中药标准在安全性、有效性等方面均有所提升。正如国家药典委员会秘书长张伟所说的那样:“药典是引领产业结构调整和产品质量升级的‘导航仪’。”

现状:外源性有害物质须高度重视

中国药典目录中共收载药材和饮片618个

由于中药多数来源于天然物质,不仅所含成分非常复杂,而且受气候、生态环境、栽培技术等因素影响很大。中药质量标准是随着中药所含成分的不断阐明、对中药安全性认识的不断提升,以及中药市场出现的新问题和现代分析方法的不断出现而不断提高的,因此每版药典一部的标准水平都有较大程度的提升。据介绍,每一版药典在开始工作前,都需要成立新一届药典委员会,规划新版药典工作,并形成编制大纲。中药的安全性、有效性和质量可控性是《中国药典》2015年版编制大纲的“规定动作”。

本次专项抽验的168批次山药样品,分别包括山药148批次、麸炒山药10批次、山药片10批次,涉及138家中药饮片生产企业。而影响山药安全性的物质,主要是外源性有害物质,具体包括重金属及有害元素、农药、二氧化硫、脱硫剂等。

由于中药多数 变单一指标为“组合拳”

安全性:变单一指标为“组合拳”

一是二氧化硫的残留量检测。依据《中国药典》四部通则2331“二氧化硫残留量测定法”,检验检测人员对上述168批山药饮片的二氧化硫残留量进行了检测。结果显示,158批山药及麸炒山药中,有5批不符合规定,不合格率为3.2%;10批山药片中,有6批不符合规定,不合格率为60.0%。

近年来,随着药品监管理念的不断成熟,加强对中药中有害物质的控制成为国家药品标准工作满足药品监管需求,保障公众用药安全的重要任务。在国家食品药品监管总局统一部署下,国家药典委员会在《中国药典》2015年版编制工作中,组织有关单位和专家,通过科学研究,参照国际发达国家地区的限度标准,并结合我国中药发展现阶段的实际情况,突出风险控制重点,按照“成熟一个,修订一个,公示一个”的原则,将研究成果应用于《中国药典》制定和修订中。

近年来,随着药品监管理念的不断成熟,加强对中药中有害物质的控制成为国家药品标准工作满足药品监管需求,保障公众用药安全的重要任务。在国家食品药品监管总局统一部署下,国家药典委员会在《中国药典》2015年版编制工作中,组织有关单位和专家,通过科学研究,参照国际发达国家地区的限度标准,并结合我国中药发展现阶段的实际情况,突出风险控制重点,按照“成熟一个,修订一个,公示一个”的原则,将研究成果应用于《中国药典》制定和修订中。

山药在产地加工的过程中,为了便于干燥和贮存,传统的产地加工方法采用硫磺熏蒸;但这种方法易使山药二氧化硫残留量超标,并易使其有效成分和药理作用发生改变。随着加工设备和技术的进步,一些山药产地出现了无硫加工趁鲜切片工艺,二氧化硫残留量大幅下降,甚至检测不到。但由于存在产地人员或企业技术和设备良莠不齐等情况,不排除有的产地加工者为了干燥和贮存而采用硫熏,甚至将普通山药二氧化硫残留量的标准套用到山药片上,因此山药片的二氧化硫残留量不合格率较高。

《中国药典》2015年版在2010年版的基础上,重点加强和完善了安全性控制技术的应用,主要涵盖八个方面:二氧化硫残留、重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素、色素、内源性有害物质、微生物、致病菌控制。“新版药典在凡例、通则以及品种的标准中分别增加了对中药安全性检查的总体要求、技术指导则、检测方法和具体品种限度规定,改变了过去单纯强调设置检测项目和指标的做法。”国家药典委员会中药材和饮片专业委员会主任、北京大学药学院教授屠鹏飞认为,《中国药典》2015年版通过“组合拳”的方式,从点、线、面多个层次构建中药安全性控制体系,提升了保障中药安全的能力。

《中国药典》2015年版在2010年版的基础上,重点加强和完善了安全性控制技术的应用,主要涵盖八个方面:二氧化硫残留、重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素、色素、内源性有害物质、微生物、致病菌控制。“新版药典在凡例、通则以及品种的标准中分别增加了对中药安全性检查的总体要求、技术指导则、检测方法和具体品种限度规定,改变了过去单纯强调设置检测项目和指标的做法。”国家药典委员会中药材和饮片专业委员会主任、北京大学药学院教授屠鹏飞认为,《中国药典》2015年版通过“组合拳”的方式,从点、线、面多个层次构建中药安全性控制体系,提升了保障中药安全的能力。

二是脱硫剂检测。为了符合《中国药典》对山药饮片二氧化硫残留量的限定标准,个别加工者采用具有氧化性的化工产品对过度硫熏的山药进行脱硫。具有氧化性的脱硫剂可以使药材中含有的亚硫酸根转化为硫酸根,在使用药典方法进行测定时,蒸馏不出二氧化硫,或者二氧化硫含量符合药典规定的限定标准。除4批已确定为山药伪品的样品没有测定外,检测发现,其他164批样品硫酸根离子含量平均值为4.94mg·g。其中,163批测定值在2.32~8.96mg·g,占99.39%;有1批测定均值高达25.50mg·g,为异常值。

《中国药典》2015年版新增加4项与中药安全性相关的指导原则:《中药有害残留物限量制定指导原则》、《色素检测指导原则》、《中药中铝、铬、铁、钡元素测定指导原则》、《中药中真菌毒素测定指导原则》;增修订7种检测方法:中药注射剂有关物质检查法、二氧化硫残留量测定法、农药残留量测定法、黄曲霉毒素测定法、微生物限度检查法、无菌检查法、热原、细菌内毒素检查法;在具体有害残留物的检测规定方面,在前一版药典28个品种的基础上,又对30个药材和饮片标准增加了二氧化硫残留、农药残留的检测要求。

《中国药典》2015年版新增加4项与中药安全性相关的指导原则(部分在增补本有收载):《中药有害残留物限量制定指导原则》、《色素检测指导原则》、《中药中铝、铬、铁、钡元素测定指导原则》、《中药中真菌毒素测定指导原则》;增修订7种检测方法:中药注射剂有关物质检查法、二氧化硫残留量测定法、农药残留量测定法、黄曲霉毒素测定法、微生物限度检查法、无菌检查法、热原、细菌内毒素检查法;在具体有害残留物的检测规定方面,在前一版药典28个品种的基础上,又对30个药材和饮片标准增加了二氧化硫残留、重金属及有害元素、农药残留、黄曲霉毒素的检测要求。

据此推断,该批样品很可能经过了氧化型脱硫剂的处理。脱硫剂可能会影响山药的安全性和有效性。

在二氧化硫残留方面,根据中药材产地传统加工的实际情况,参考对食品和农副产品规定的二氧化硫限量标准,分别制定了中药材二氧化硫限量标准:中药材及饮片二氧化硫残留量不得超过150mg/kg;山药、葛根等10味产地加工传统采用硫磺熏蒸的药材及其饮片二氧化硫残留量不得超过400mg/kg;但山药片二氧化硫残留量为10mg/kg。制定的目的是防止滥用或过度使用硫磺熏蒸。

乐百家平台,在二氧化硫残留方面,根据中药材产地传统加工的实际情况,参考对食品和农副产品规定的二氧化硫限量标准,分别制定了中药材二氧化硫限量标准:中药材及饮片二氧化硫残留量不得超过150mg/kg;山药、葛根等10味产地加工传统采用硫磺熏蒸的药材及其饮片二氧化硫残留量不得超过400mg/kg;但山药片二氧化硫残留量为10mg/kg。制定的目的是防止滥用或过度使用硫磺熏蒸。

三是重金属及有害元素检测。依据《中国药典》四部通则2321“铅、镉、砷、汞、铜测定法”,检验检测人员参照《中国药典》一部甘草、黄芪等药材项下“重金属及有害元素”的限度,随机选取37批样品进行检测。结果显示,各元素残留量范围分别为:铅0.194~1.105mg·kg,镉0.004~0.086mg·kg,砷0.024~0.507mg·kg,
汞0.011~2.339
mg·kg,铜6.18~8.62mg·kg。参照《中国药典》对甘草、黄芪的标准规定
,仅有2批样品汞超标,分别为2.339mg·kg、0.201mg·kg。

在重金属及有害元素方面,根据常用中药材重金属及有害元素含量研究的结果,对部分海洋
在农药残留方面,进一步加强大宗、栽培、病虫害易于发生的中药材的农药残留控制。在人参、西洋参药材标准项下农药残留的检测种类增加到16种,并参照国际上对食品和农产品中农药残留的相关规定,制定限度为“含总六六六(α-BHC、β-BHC、γ-BHC、δ-BHC之和)不得过0.2mg/kg,总滴滴涕(pp′-DDE、pp′-DDD、op′-DDT、pp′-DDT之和)不得过0.2mg/kg,五氯硝基苯不得过0.1mg/kg,六氯苯不得过0.1mg/kg,七氯不得过0.05mg/kg,艾氏剂不得过0.05mg/kg,氯丹不得过0.1mg/kg。”

在重金属及有害元素方面,根据常用中药材重金属及有害元素含量研究的结果,对部分海洋来源的中药材增加了限量检查,包括牡蛎、珍珠、蛤壳、昆布/海带等4种药材,规定铅不得过5mg/kg,镉不得过0.3mg/kg,砷不得过2mg/kg,汞不得过0.2mg/kg,铜不得过20mg/kg。

四是农药残留量检测。参考有关文献和《中国药典》四部通则2341“农药残留量测定法-第四法农药多残留量测定法-质谱法”,检验检测人员随机选取了38批样品进行测定。结果显示,有35批样品检出农药残留,检出率高达92.11%,说明山药在种植过程中使用农药较为普遍。但依据有关食品安全国家标准-食品中农药最大残留限量,超标率并不高。其中,有机氯类农药检出率虽然较高,但是残留量处于极低的水平,风险较小。根据农业农村部历年来发布的有关禁用和限用的农药种类公告,有5批山药检出国家禁用和限用的农药残留涕灭威砜、3-羟基克百威、甲拌磷砜、氟虫腈、杀虫脒。有15批山药检出植物生长调节剂残留,包括胺鲜酯、丁酰肼、烯效唑、多效唑等,占检验批次的39.47%,说明山药在种植过程中,使用植物生长调节剂较多。目前,暂时缺少其对山药质量影响的评价,需要高度重视并进行研究。

在黄曲霉毒素方面,对产地加工、贮藏过程中易于霉变的果实类、种子类、动物类及少数其他类中药材制定了黄曲霉素的限量标准。新增柏子仁、莲子、使君子、槟榔、麦芽、肉豆蔻、决明子、远志、薏苡仁、大枣、地龙、蜈蚣、水蛭、全蝎等14味药材及其饮片的“黄曲霉毒素”检查,限度为“黄曲霉毒素B1不得过5μg/kg,黄曲霉毒素B1、黄曲霉毒素B2、黄曲霉毒素G1、黄曲霉毒素G2总量不得过10μg/kg”。

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在农药残留方面,进一步加强大宗、栽培、病虫害易于发生的中药材的农药残留控制。在人参、西洋参药材标准项下农药残留的检测种类增加到16种,并参照国际上对食品和农产品中农药残留的相关规定,制定限度为“含总六六六(α-BHC、β-BHC、γ-BHC、δ-BHC之和)不得过0.2mg/kg,总滴滴涕(pp′-DDE、pp′-DDD、op′-DDT、pp′-DDT之和)不得过0.2mg/kg,五氯硝基苯不得过0.1mg/kg,六氯苯不得过0.1mg/kg,七氯(七氯、环氧七氯之和)不得过0.05mg/kg,艾氏剂不得过0.05mg/kg,氯丹(顺式氯丹、反式氯丹、氧化氯丹之和)不得过0.1mg/kg。”

建议:对农药残留须进行限量控制

有中药业内人士表示,上述中药安全性相关质量标准的提升,将有效地遏制中药材种植中滥用农药、产地加工和贮藏中滥用硫磺熏蒸,以及中药材和饮片贮藏过程中的霉变和变质等问题。以此为导向,不仅能够有效地提高中药材和饮片临床使用的安全性,而且能够整体提升中药材和饮片的质量,促进我国中药产业健康发展。

在黄曲霉毒素方面,对产地加工、贮藏过程中易于霉变的果实类、种子类、动物类及少数其他类中药材制定了黄曲霉素的限量标准。新增柏子仁、莲子、使君子、槟榔、麦芽、肉豆蔻、决明子、远志、薏苡仁、大枣、地龙、蜈蚣、水蛭、全蝎等14味药材及其饮片的“黄曲霉毒素”检查,限度为“黄曲霉毒素B1不得过5μg/kg,黄曲霉毒素B1、黄曲霉毒素B2、黄曲霉毒素G1、黄曲霉毒素G2总量不得过10μg/kg”。

由上述检测结果可以看到,山药中外源性有害物质以二氧化硫和农药残留为主,因此,在今后的工作中,应进一步加强生产监管,并完善现行质量标准对农药残留的限量控制。

检测方法力争与生物活性直接相关

有中药业内人士表示,上述中药安全性相关质量标准的提升,将有效地遏制中药材种植中滥用农药、产地加工和贮藏中滥用硫磺熏蒸,以及中药材和饮片贮藏过程中的霉变和变质等问题。以此为导向,不仅能够有效地提高中药材和饮片临床使用的安全性,而且能够整体提升中药材和饮片的质量,促进我国中药产业健康发展。

一是二氧化硫残留量超标问题。建议在加强监管的同时,修订山药质量标准,药材项下不再保留“山药片”这个规格,以避免产地无序加工;同时,将“山药片”仅作为山药饮片项下的一个规格,由具备资质的中药饮片企业生产;另外,将“山药片”名称修订为“山药”,以解决饮片项下“山药片”药与“山药”药饮片两个规格概念容易混淆的问题。

山茱萸为常用中药之一,具有补益肝肾、涩精固脱之功效,大量用于临床处方和中成药。其主要有效成分为马钱苷、莫诺苷等环烯醚萜苷类成分,另外还尚含有熊果酸、齐墩果酸等三萜类成分。在2000年版以前的药典,山茱萸含量测定的指标成分是熊果酸,既非其主要有效成分,更非其专属性成分。

有效性:检测方法力争与生物活性直接相关

二是过度硫熏后采用脱硫剂的问题。建议加强产地加工、生产、流通、使用领域的监管,建立补充检验方法,依法打击非法加工。

根据有效成分的研究结果,《中国药典》2005年版山茱萸项下新增了有效成分和专属性成分马钱苷的含量测定,删除熊果酸的含量测定;《中国药典》2015年版又增加了另一有效成分和专属性成分莫诺苷的含量测定,实现了多成分含量测定,并对酒萸肉和六味地黄丸系列、杞菊地黄丸系列、济生肾气丸等相关中成药统一进行了修订提高,有效提升了山茱萸和含山茱萸中成药的质量控制。

山茱萸为常用中药之一,具有补益肝肾、涩精固脱之功效,大量用于临床处方和中成药。其主要有效成分为马钱苷、莫诺苷等环烯醚萜苷类成分,另外还尚含有熊果酸、齐墩果酸等三萜类成分。在2000年版以前的药典,山茱萸含量测定的指标成分是熊果酸,既非其主要有效成分,更非其专属性成分。

三是重金属及有害元素残留的问题。考虑到重金属及有害元素对人体健康的危害性,建议在中药质量标准中对重金属及有害元素进行限量控制。

国家药典委员会十分重视保障中药有效性的标准的研究和提升,尤其是近十年来,在“十一五”和“十二五”国家重大新药创制专项的滚动支持下,组织全国20多家高校、科研院所和药品检验机构,对常用中药的有效成分进行了进一步的研究。2015年版药典的制订以相关科学研究为基础,逐步完善含量测定项目,将含量测定指标由单一成分向多指标成分转变,重视探索建立与活性直接相关的检测方法,含量测定指标由指标性成分向逐步转变为活性成分。

根据有效成分的研究结果,《中国药典》2005年版山茱萸项下新增了有效成分和专属性成分马钱苷的含量测定,删除熊果酸的含量测定;《中国药典》2015年版又增加了另一有效成分和专属性成分莫诺苷的含量测定,实现了多成分含量测定,并对酒萸肉和六味地黄丸系列、杞菊地黄丸系列、济生肾气丸等相关中成药统一进行了修订提高,有效提升了山茱萸和含山茱萸中成药的质量控制。

四是农药残留问题。建议完善山药质量标准,对山药中农药残留进行限量控制。另外,植物生长调节剂已成为药材种植中除化肥、杀虫杀菌农药外又一类值得高度重视的化学物质,虽然使用后对中药材产量具有一定的促进作用,但对于药材质量的影响无论是从研究方面还是产业方面的评价严重缺失,建议对此进行系统研究,为保障山药的安全性和有效性提供技术支持。

屠鹏飞认为,2015年版药典在有效性标准方面取得显着进展:基于中药整体成分作用的质量控制理念,对有效成分明确的中药,建立了指纹图谱整体成分控制与多成分含量测定相结合的中药整体成分质量控制体系;对于有效成分或指标性成分尚未明确的品种,积极探索生物活性或生物效价测定法;对于条件成熟的品种,积极应用于2015年版药典的相关品种的质量标准的提升。如,中药提取物多数实现了指纹图谱或特征图谱的检测标准,解决中药提取物的掺假、添加等问题;对于名贵和易混中药材,建立特征图谱的鉴别方法,防止造假和市场混乱。

中成药中,枣仁安神颗粒处方由酸枣仁、丹参、五味子三味药组成,各药味的有效成分基本清楚,《中国药典》2015年版对三味药均建立了含量测定方法及限度,实现处方中全药味的定量控制,有效提升了该品种的质量控制水平。心脑健片和胶囊系列品种由茶叶提取物制备而成。2015年版药典对其提取物和成药标准进行了统一提高,增加了特征图谱鉴别和多种抗氧化成分的含量测定。

“2015年版药典认真贯彻‘逐步实现中药质量控制指标与药效关联’和‘中药整体成分控制’的理念,对条件成熟的品种建立多成分含量测定或指纹图谱加多成分含量测定的质量控制体系。该质控体系的建立和推广,将有效推动中药产业实施从中药材、饮片到中成药生产全过程质量控制体系的建立,从而有效地提升中药产品的质量和临床用药的有效性和安全性。”屠鹏飞说。

国家药典委员会十分重视保障中药有效性的标准的研究和提升,尤其是近十年来,在“十一五”和“十二五”国家重大新药创制专项的滚动支持下,组织全国20多家高校、科研院所和药品检验机构,对常用中药的有效成分进行了进一步的研究。2015年版药典的制订以相关科学研究为基础,逐步完善含量测定项目,将含量测定指标由单一成分向多指标成分转变,重视探索建立与活性直接相关的检测方法,含量测定指标由指标性成分向逐步转变为活性成分。

屠鹏飞认为,2015年版药典在有效性标准方面取得显著进展:基于中药整体成分作用的质量控制理念,对有效成分明确的中药,建立了指纹图谱整体成分控制与多成分含量测定相结合的中药整体成分质量控制体系;对于有效成分或指标性成分尚未明确的品种,积极探索生物活性或生物效价测定法;对于条件成熟的品种,积极应用于2015年版药典的相关品种的质量标准的提升。如,中药提取物多数实现了指纹图谱或特征图谱的检测标准,解决中药提取物的掺假、添加等问题;对于名贵和易混中药材,建立特征图谱的鉴别方法,防止造假和市场混乱。

“2015年版药典认真贯彻‘逐步实现中药质量控制指标与药效关联’和‘中药整体成分控制’的理念,对条件成熟的品种建立多成分含量测定或指纹图谱加多成分含量测定的质量控制体系。该质控体系的建立和推广,将有效推动中药产业实施从中药材、饮片到中成药生产全过程质量控制体系的建立,从而有效地提升中药产品的质量和临床用药的有效性和安全性。”屠鹏飞说。

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